Добрый день, уважаемые читатели. Сегодня мы поговорим с вами о летальном синтезе.

Итак, что же такое летальный синтез?

Летальный синтез — это процесс образования более токсичных соединений из малотоксичных (не токсичных) в процессе их метаболизма. Как правило результатом такого синтеза является поражение живой клетки, выполняющей синтез, либо интоксикация всего организма. Протекание подобного синтеза в организме человека учитывается при разработке нормативов по ПДК тех или иных соединений, разработке инструкций к лекарственным средствам, разработке технологических процессов производства различной продукции, а также при назначении некоторых лекарственных средств (особенно их комбинации).

Одним из самых известных примеров летального синтеза является метаболизм метилового спирта (метанола) в организме человека. Суть в том, что в процессе метаболизма на первом этапе из метанола образуется формальдегид, а далее муравьиная кислота.

Сам по себе метанол относится к 3 классу опасности (вещества средней опасности), а вот формальдегид уже ко второму (вещества высокой опасности). Именно образующимся формальдегидом обусловлены основные токсические эффекты метанола.

Другим известным примером летального синтеза является метаболизм этилового спирта, где на первом этапе образуется уксусный альдегид.

При этом сам этанол относится к 4 классу опасности (малоопасные вещества), а уксусный альдегид уже к третьему (вещества средней опасности).

Ещё одним примером летального синтеза, но уже из области фармакологии является метаболизм парацетамола.

Из рисунка выше видно, что у парацетамола есть несколько различных путей метаболизма. Основным путём метаболизма у взрослого человека является глюкуронизация, что даёт относительно нетоксичные метаболиты (продукты метаболизма). Но небольшая часть препарата (около 10%) метаболизируется через путь цитохрома P-450 с образованием высокотоксичного метаболита — N-ацетил-p-бензохинонимина (NAPQI — красный путь на рисунке).

В норме NAPQI нейтрализуется в печени путём присоединения глутатиона. При передозировке, приёме парацетамола с некоторыми лекарственными средствами, а так же некоторых заболеваниях происходит накопление NAPQI (вследствие истощения запасов глутатиона). Наступает интоксикация с поражением клеток печени.

По литературным данным тяжелое отравление с поражением печени у взрослого человека наступает при одновременном приеме 7-10 г. парацетамола. Смертельная доза парацетамола около 10-15 г. При остром отравлении в случае оказания своевременной квалифицированной медицинской помощи смерть наступает примерно в 0.1% случаев.

Тем не менее парацетамол — достаточно распространённое лекарственное средство как в виде индивидуального вещества, так и в комбинации с другими веществами. Широкая распространённость, наличие высокотоксичного метаболита привели к тому, что парацетамол — одна из распространённых причин отравления лекарственными средствами.

Исследование случаев острой печёночной недостаточности, проводившееся с 2000 по 2004 год CDC показало, что парацетамол был причиной 41 % всех таких случаев среди взрослых и 25 % случаев среди детей…

В заключении статьи рассмотрим ещё два примера летального синтеза. Первый из них будет из области околобытовой химии — метаболизм тиофоса.

Тиофос — это инсектицид, относящийся к классу фосфорорганических соединений. Суть в том, что при метаболизме тиофоса в организме происходит замещение атома серы на атом кислорода. Образуется параоксон – мощный ингибитор холинэстеразы. При этом сам тиофос (паратион) антихолинэстеразной активностью не обладает (во всяком случае в опытах in vitro).

В качестве второго примера рассмотрим метаболизм одного из кумаринов — афлатоксина В₁.

История с афлатоксином В₁ началась в Великобритании. В начале 60-х птицеводство страны понесло достаточно большой урон из-за массовой гибели индюков (за 2 года погибло примерно миллион птиц). Во всех случаях причина гибели была идентична — поражение печени. По мере расследования причины массовой гибели птицы выяснилось, что причина носит не инфекционный, а токсический характер.

В те годы одним из основных кормов была арахисовая мука, поставляемая из Бразилии. Данная мука оказалась загрязнена плесенью Aspergillus flavus. Сей грибок интересен тем, что продуцирует целый ряд кумаринов сложного состава, называемых афлатоксинами. Основной из них афлатоксин В₁.

По своему происхождению это продукт окислительной деградации стеригматоцистина. Предположительный путь его превращения в афлатоксин выглядит следующим образом:

Сам по себе афлатоксин В₁ малотоксичен, но под действием ферментов печени он окисляется до активного метаболита — эпоксида, что приводит к поражению клеток… По итогу именно из-за подобного летального синтеза афлатоксин В₁ является одним из наиболее сильных микотоксикантов (токсинов грибов).

В зависимости от типа животного LD50 у него составляет от 0.3 до 10 мг/кг (острая токсичность). При этом при длительном воздействии малых доз (хроническая токсичность) он проявляет канцерогенные свойства, что и стало причиной массовой гибели индюков в Великобритании. Афлатоксин В₁ представляет большую опасность в т.ч. и для человека.

Таким образом, летальный синтез — это в реальности достаточно распространённое явление, которое необходимо учитывать как в производстве той или иной продукции, фармакологии, так и в сугубо бытовой сфере.

А на этом на сегодня всё. Спасибо, что дочитали до конца!

Список использованной литературы:

1. Летальный синтез
2. Розанов В. Н. Формальдегид // Химическая энциклопедия : в 5 т. / Гл. ред. Н. С. Зефиров. — М.: Большая Российская энциклопедия, 1998. — Т. 5: Триптофан — Ятрохимия. — С. 115–116. — 783 с.
3. «Мифы о лихорадке». «Гиперион», 23.01.19
4. Калетина Н.И. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 984. — 1016 с.